QUANTO FA MALE L’ALCOOL? DIPENDE ANCHE DAL NOSTRO DNA
Oltre 75 milioni di persone in tutto il mondo ogni anno sono affette da disturbi legati all’abuso di sostanze alcoliche. L’abuso di alcool è una delle cause primarie di morte negli Stati Uniti, contribuendo per oltre il 3,5% ai decessi su base annua. Per questo motivo risulta fondamentale identificare i fattori ambientali e genetici ad esso correlati.
Ma cominciamo cercando di comprendere i meccanismi di metabolizzazione dell’etanolo e come il patrimonio genetico vi influisce.
Quando beviamo degli alcolici la maggior parte dell’alcool (dal 85 al 95%) passa direttamente dal tubo digerente al flusso sanguigno e questo più o meno velocemente a seconda del cibo ingerito, che ne rallenta l’assorbimento, per poi essere trasportato al fegato. Soltanto il 5-15% viene espulso tramite il respiro, la sudorazione e le urine, mentre la gran parte si accumula a livello epatico. Nel fegato, l’etanolo viene ossidato in acetaldeide tramite l’enzima alcol deidrogenasi. In seguito l’acetaldeide viene convertita, da un altro enzima, l’acetaldeide deidrogenasi, in acido acetico e quindi smaltita dall’organismo. Quando l’apporto di alcool è troppo elevato, il fegato non riesce a stare al passo con la seconda conversione, ed oltre all’acido acetico riversa nel sangue anche l’acetaldeide, che è la sostanza responsabile del malessere provato nell’hangover e che viene classificata come sostanza cancerogena.
Ma gli effetti che ha l’alcool sul nostro organismo non dipendono unicamente dalla quantità ingerita o metabolizzata, ma anche da cosa è scritto nel nostro DNA: esiste un polimorfismo genetico a singolo nucleotide, chiamato rs1229984 nel gene ADH1B, che sembra essere associato ad una maggiore sensibilità all’alcool e ad una minore predisposizione al consumo di alcolici.
Questo gene codifica per una proteina appartenente alla famiglia delle alcool deidrogenasi, che come detto sono gli enzimi fondamentali per metabolizzare l’alcool, e che sono presenti in grandi quantità soprattutto nel fegato. Queste proteine sono in grado di trasformare l’alcool in acetaldeide, che è la sostanza che provoca il malessere da sbornia, la quale deve essere velocemente trasformata in acido acetico ed eliminata. Normalmente questo pathway metabolico è strettamente regolato in modo da rendere minimi i danni legati al consumo (moderato) di alcolici.
Tuttavia, la presenza dell’allele A di rs1229984 nella sequenza codificante l’isoforma B1 fa sì che l’enzima sia molto più “attivo” rispetto al normale e produca quantitativi maggiori di acetaldeide che non viene però tutta convertita in acido acetico e si accumula nel sangue. Vien da sè che per chi ha questa variante tutti i sintomi correlati ad un consumo eccessivo di alcool, come nausea, mal di testa, si fanno più accentuati, e soprattutto per chi reca il polimorfismo in omozigosi. C’è da dire che queste persone tendono a consumare alcool meno frequentemente e con maggiore moderazione rispetto alle persone che presentano un’attività “normale” dell’enzima in questione.
Infatti uno studio, effettuato su un campione di 270 000 individui di origini europee, ha dimostrato che i soggetti portatori l’allele A del polimorfismo rs1229984 non solo consumano meno alcolici rispetto agli individui che presentano il più comune allele G, ma mostrano anche una minore predisposizione allo sviluppo di patologie cardiovascolari, tra tutte l’infarto, anche se il meccanismo non è chiaro ed è tutt’ora in fase di studio.
D’altro canto chi presenta le varianti favorevoli è meno inibito nel suo consumo. Studi GWAS rivelano che i portatori delle varianti favorevoli sui geni come ADH1B e ALDH2 hanno una maggiore tendenza a sviluppare dipendenza da alcool. Uno studio ha testato i nove polimorfismi correlati al metabolismo alcolico, valutando le esperienze fisiologiche soggettive di 4597 gemelli. I soggetti che sono GG per il polimorfismo rs1229984 hanno riportato un minor malessere dopo l’assunzione di alcol, ed hanno mediamente la tendenza a farne un consumo maggiore per occasioni e per quantità assunta, e quindi con un consumo complessivo più elevato rispetto ai soggetti con le varianti sfavorevoli.
Basandosi su questo stesso principio sono stati sviluppati alcuni dei medicinali più comuni per combattere la dipendenza da alcool, come il disulfiram, il quale inibisce il secondo enzima, l’acetaldeide deidrogenasi, aumentando e prolungando la sensazione di malessere, data dall’accumulo nel sangue di acetaldeide.
Inoltre la tendenza a consumare alcolici non è solo influenzata dai fattori genetici, ma ha anche importanti risvolti epigenetici. Un massiccio consumo d’alcool può infatti influenzare a sua volta l’espressione dei geni, in particolare sopprimendo l’espressione di due geni, PER2 e POMC, ed aumentando la metilazione del DNA, la quale a sua volta comporta un aumento nel desiderio di assumere alcolici. I geni PER2 e POMC sono infatti coinvolti tramite il rilascio di ormoni come l’endorfina e la corticotropina nella gestione dello stress e nei meccanismi di motivazione. Si tratta dunque di un circolo vizioso, nel quale alcuni soggetti diventano maggiormente portati a bere alcolici, e cedendo a tale tentazione sono conseguentemente, per i meccanismi epigenetici coinvolti, meno motivati a ridurne il consumo.
